metotreksat

Forklaring / definisjon

Methotrexate er et langvarig sykdomsmodifiserende antirheumatisk medikament (DMARD) / basisk terapeutisk middel i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt. Det brukes når det er høy sykdomsaktivitet. Hvis det er ineffektivt eller mindre effektivt, kan metotreksat også kombineres med andre DMARD-er. Under terapi med metotrexat kan uønskede bivirkninger motvirkes med folsyrepreparater uten tap av effektivitet.

Methotrexate brukes også til behandling av forskjellige ondartede tumorsykdommer. Denne indikasjonen vil ikke bli diskutert i detalj her.

Handelsnavn

Lantarel ® fra Wyeth Pharma GmbH
Metex ® fra medac
MTX
og mange flere

Vanlige skrivefeil

Metotreksat, metotreksat, metotreksat, metotreksad

Kjemisk navn

Strukturformel

Aktiv ingrediens

Metotrexat dinatrium

bruksområder

Methotrexate brukes i alvorlige former / aktivitet med høy sykdom leddgikt og Psoriasisartritt.

Metotreksat (f.eks. Lantarel ® / Metex ®) i de mest alvorlige formene for psoriasis (Psoriasis vulgaris), som ikke kan behandles tilstrekkelig med andre former for terapi.

Methotrexate brukes også i tidlige former Svangerskap utenfor livmoren brukt.

Doseringsformer

• Tabletter / filmdrasjerte tabletter
• løsning
• infusjon

effekt

Methotrexate er en antagonist av folsyre (folsyre-antagonist) og som en antimetabolitt hemmer reproduksjonen av raskt delende celler. Videre, som immunosuppressant, svekker metotrexat uønskede defensive reaksjoner og har en betennelsesdempende effekt.

En bedring i symptomene kan vanligvis forventes etter 4-8 uker. Symptomer kan komme tilbake etter å ha stoppet metotreksat (se: Avbryt kortison). Terapi med metotreksat er generelt langvarig.

applikasjon

Tablettene svelges hele med rikelig med væske (ingen meieriprodukter), helst om kvelden (en gang i uken), helst ikke med måltider.

Kontakt med hud eller slimhinner bør unngås - ellers skyll de berørte områdene umiddelbart med rikelig med vann.

dosering

Ved revmatoid artritt og psoriasisartritt er startdosen 7,5 mg en gang i uken, alltid på samme ukedag. Hvis effekten er utilstrekkelig og tolereres godt, kan dosen økes gradvis med 2,5 mg. En ukentlig dose på 20 mg metotrexat bør ikke overskrides.

For psoriasis vulgaris (flass) er startdosen 7,5 - 22,5 mg metotreksat en gang i uken, alltid på samme ukedag. Hvis effekten er utilstrekkelig og tolereres godt, kan dosen økes gradvis. En ukentlig dose på 30 mg metotrexat bør ikke overskrides.

Etter oppnådd ønsket suksess av behandlingen, bør dosen om mulig reduseres gradvis til den laveste effektive vedlikeholdsdosen.

Methotrexate (f.eks. Lantarel ® / Metex ® / MTX ®) skal brukes i reduserte doser og under nøye medisinsk tilsyn for:

• Høy alder
• Dårlig allmenntilstand
• Væskeoppbygging i magen eller mellom lungebladene (ascites, pleural effusion)
• Sterkt overvektig
• Tidligere, høy dose A-vitamin terapi for psoriasis
• Nedsatt lungefunksjon

Bivirkninger

Bivirkningene avhenger av doseringen og varigheten av bruk av metotreksat (f.eks. Lantarel / Metex / MTX). De kan vises under hele bruksvarigheten, men er mest vanlig i løpet av de første seks månedene.

Bare de hyppige og noen ganger forekommende bivirkningene er listet opp her, sjeldne, svært sjeldne eller sporadiske bivirkninger er ikke listet opp:

Hyppige bivirkninger:

• Tap av Appetit,
• Kvalme,
• Kaste opp,
• Magesmerter,
• Diaré,
• Betennelse og magesår i munnen og halsen,
• Økning i leververdiene (GOT, GPT, alkalisk fosfatase

Mindre vanlige bivirkninger:

• Forstyrrelser i dannelse av blodceller med patologisk reduksjon i røde og hvite blodlegemer og blodplater,
• allergisk betennelse i lungene og alveolene (pneumonitt, alveolitis),
• Hud rødhet,
• Hudutslett,
• kløe,
• En hodepine,
• Utmattelse,
• døsighet

Mens du bruker metotrexat, bør du oppsøke legen din regelmessig (minst en gang i måneden de første 6 månedene, deretter minst hver tredje måned) for en kontroll.

Les alt om dette emnet under: Methotrexate Side Effects

interaksjoner

Mens du tar metotreksat bør ingen vaksiner med levende vaksiner utføres.

Alkohol inntak bør unngås bli. Hvis du tar andre leverskadelige medikamenter (f.eks. Leflunomid, Azathioprine® , Sulfasalazin, retinoider) må sjekkes regelmessig av legen. Dette gjelder også samtidig inntak av sulfonamider, trimetoprim-sulfametoksazol, kloramfenikol, Pyrimethamine.

En økt toksisitet av metotreksat har blitt observert med en eksisterende folsyre-mangel eller samtidig bruk av medisiner som forårsaker folsyre-mangel (f.eks. sulfonamider, trimetoprim-sulfametoksazol).

EN indirekte doseøkning forårsake penicilliner, salisylater, fenytoin, Barbiturater, beroligende midler, orale prevensjonsmidler, tetracykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzoesyre, p-aminohippursyre, probenecid, NSAIDs.

Kontraindikasjoner - Når bør ikke metotreksat tas?

Methotrexate må ikke tas hvis:

• Kjent overfølsomhet for metotreksat
• Nyredysfunksjon
• Leverskade
• Sykdommer i det bloddannende systemet
• Økt alkoholforbruk
• infeksjoner
• Magesår i mage-tarmområdet (magesår, tolvfingertarmsår / magesår)
• graviditet og amming periode

Kvinner i fertil alder og menn som tar metotrexat, bør bruke effektiv prevensjon.
Selv om den mannlige partneren blir behandlet, bør unnfangelse unngås under terapi med metotreksat og i de påfølgende tre månedene etter at metotreksat er avsluttet.

prisene

Siden det alltid er snakk om kostnadspress i helsevesenet, anser vi det som viktig å finne ut priser på medisiner (priser og medisiner er eksemplariske og uten anbefaling):

Lantarel® 7,5 mg 10 nettbrett (N1) € 22,48

Lantarel® 7,5 mg 30 tabletter (N2) € 49,13

Lantarel® 10 mg 10 nettbrett (N1) € 27,41

Lantarel® 10 mg 30 tabletter (N2) € 62,20

Metex® 7,5 mg 10 nettbrett (N1) € 22,46

Metex® 7,5 mg 30 tabletter (N2) € 49,13

Metex® 10 mg 10 nettbrett (N1) € 27,32

Metex® 10 mg 30 tabletter (N2) € 62,20

Krav på resept

Det er reseptbelagt krav for alle doseringer!

Metotreksat for revmatisme

Metotreksat (MTX for kort, handelsnavn Lantarel®) er et medikament som veldig ofte kalles den såkalte Anti-revmatisk medikament for behandling revmatisk betennelse benyttes.

Vilkårene "revmatisme"eller sykdommer av revmatisk type oppsummerer hundrevis av forskjellige sykdommer som er forårsaket av betennelse.

Fordi metotreksat immunsuppressive handlinger, dvs. reaksjoner fra kroppens forsvarssystem undertrykt, brukes det i sykdommer der kroppens eget forsvar er forstyrret.

Spesielt med revmatisk leddbetennelse (f.eks revmatoid artritt eller psoriasisartritt) metotreksat brukes.
Men også med revmatiske sykdommer som fører til a Betennelse i kar (vaskulitt) eller Indre organer (f.eks Lupus erythematosus), kan metotreksat brukes til behandling.

Revmatisk betennelse kan variere avhengig av type sykdom varig leddsskade hvordan Revmatoidknuter på albuene eller permanente lidelser i indre organer.

Methotrexate brukes mest i kombinasjon med smerteterapi brukes til å bekjempe den underliggende inflammatoriske prosessen og motvirke den permanente skaden.

Forløpet av sykdommen er vanligvis positivt påvirket av medisiner som metotreksat, og det er derfor disse medisinene også brukes Grunnleggende medisiner eller sykdomsmodifiserende medisiner (DMARD, Disease Modifying AntiRheumatoid Drugs) er kalt.

Siden det i de fleste tilfeller ikke er kjent noen eksakt årsak til den revmatiske sykdommen, kan sykdommene vanligvis ikke kureres.
Terapi med metotreksat bør alltid først etter nøye vurdering mulig risiko og bivirkninger av behandling med risiko for ikke-behandling (f.eks permanent ledd- og organskade).

Måten metotrexat har betennelsesdempende effekter på er ennå ikke avklart.
Det engasjerer seg nok i det Immunsystemaktivitet en der det er spredning av immunceller og produksjon av betennelsesformidler (endogene stoffer som initierer eller opprettholder en betennelsesreaksjon, f.eks. cytokiner) hemmer.
Dette vil gjøre leddødeleggende inflammatorisk prosess bremset opp.

Bruken av metotreksat har vist seg å redusere inflammatoriske leddforandringer som leddsmerter og hevelse i de fleste tilfeller.
Stivhet og tretthet på morgenen avtar og spenningen øker.

Tegnene på betennelse i blodet forbedres ofte med metotreksat (f.eks sedimenteringshastigheten).

Langtidsstudier viser også at metotreksat kan redusere progresjonen av inflammatoriske beinendringer kan stoppe.

I omtrent 10 til 20 prosent I disse tilfellene tolereres metotreksatbehandling ikke godt, slik at andre basiske medisiner må brukes.
De viktigste bivirkningene inkluderer kvalme og Kaste opp, Betennelse i munnslimhinnen, Skrumplever i leveren og økt mottakelighet for infeksjon.

I noen tilfeller kan en kombinasjon av metotreksat med andre grunnleggende medisiner også være nyttig.

Hvordan gis metotreksat for revmatisme?

Methotrexate brukes i revmatiske sykdommer vanligvis i små doser av 5-25 milligram per uke brukt og har hovedsakelig en i denne doseringen betennelsesdempende effekt.

I mye høyere doser opptil 10.000 milligram daglig For eksempel brukes metotreksat også til behandling ondartede kreftformer (svulster) gitt.
Ved disse høye dosene er det fare for uønskede bivirkninger mye større enn i behandling av revmatiske sykdommer, er toleranseprofilen til og med relativt god her.

Metotreksat brukes en gang i uken inn i venen (intravenøs, i.v.) eller inn i musklene (iintramuskulær, i.m.) injisert eller tatt i form av tabletter, selv om fullstendig absorpsjon av stoffet ikke alltid er garantert (f.eks med diaré).

Dessuten er de det Metotreksatsprøyter tolereres bedre og effekten er sterkere. Det er viktig å sikre at metotreksat bare er en gang i uken og blir aldri tatt i kortere tidsintervall.

Methotrexate fungerer vanligvis med en forsinkelse på 4-10 uker, så vel som andre grunnleggende medisiner som brukes til å behandle revmatisme.
Denne forsinkelsestiden reduseres ofte med et ekstra inntak på kortison eller kortisonfrie betennelsesdempende medisiner som virker umiddelbart.

Maksimal effekt er etter tre til fire måneder nådd.

Methotrexatbehandling må fortsettes selv om de revmatiske symptomene bedres, ettersom seponering lett fører til en ny oppblussing.
Så det er nødvendig at behandling med metotrexat langsiktig og regelmessig han følger.

Bruk av metotreksat er ikke indikert hvis a allergi, svangerskap eller Ønske for barn eksisterer kl Leversykdom, Alkoholmisbruk, nedsatt bloddannelse eller med alvorlig diabetes (Sukkersyke).

Det anbefales et inntak på minst fem milligram Folsyre per uke under metotrexatbehandling for å redusere bivirkninger.

Metotreksat og folsyre

Methotrexate er en aktiv ingrediens som kalles i kroppen Motstander av folsyre handlinger (en såkalt folsyre-antagonist).

Folsyre eller vitamin B9 er viktig for det Celledeling, spesielt spiller det en rolle i produksjonen av byggesteiner av genetisk materiale (DNA).

Hvis effekten av folsyre hemmes, kan cellen ikke lenger formere seg.
Kreftceller eller celler fra kroppens forsvarssystemsom er for aktive og dermed utløser en kronisk inflammatorisk revmatisk sykdom kan forhindres fra cellevekst og reproduksjon ved virkning av metotreksat.

Siden metotrexat er en antagonist av folsyre, kan administrering av folsyre reversere effekten av methotrexat og fungere som et forgiftningsmiddel Antidote Handling.

Imidlertid kan uønskede bivirkninger av metotrexat også reduseres eller unngås fullstendig gjennom en fornuftig administrering av folsyre kvalme, Betennelse i munnslimhinnen, Leverenzymet øker, Hårtap og diaré.

Hvordan gis folsyre i kombinasjon med metotreksat?

The German Society for Rheumatology anbefaler a Tilskudd av folsyre (supplerende administrering av folsyre i tillegg til mat) med minst 5 milligram folsyre per uke henholdsvis.
Til sammenligning: Den daglige dosen anbefalt av det tyske ernæringsselskapet for folsyre er 400 mikrogram.

Imidlertid bør du begynne å ta folsyre tidligst 24-48 timer etter å ha tatt eller injisert metotreksat.
Det meste av methotrexat skilles ut den første dagen etter inntak eller injeksjon av sprøyten; en mindre mengde metotrexat blir først omdannet til et stoffskifteprodukt som har en lignende effekt som methotrexat og først skilles ut den andre dagen etter inntak av metotrexat.

Tilskudd av folsyre er derfor viktig etter 48 timer anbefalt, siden det etter denne tiden ikke er noen mer betydelige mengder metotreksat eller dets metabolske produkt i kroppen, og effekten av metotreksatet er ikke betydelig svekket.

Likevel oppnår man god beskyttelse mot mulige uønskede bivirkninger.

Dosen av tilskudd av folsyre bør om nødvendig justeres i løpet av behandlingen. Dette er doser opptil 15 milligram daglig 5 dager i uken, start 48 timer etter administrering av metotreksat kan tenkes.
Denne økningen i folsyre dose bør for eksempel hvis den inntreffer uønskede effekter, spesielt en Økning i leververdiene bli vurdert.

Alternativt Bruk av folinsyre i en dosering av 2,5 milligram per uke mulig, ser det ikke ut til å være noen relevante forskjeller mellom tilskudd av folsyre eller folinsyre.

Bruken av folsyre under behandling med metotrexat har vært diskutert kontroversielt i det siste.
Det er bekymring for at folsyre motvirker effekten av metotreksat revmatiske sykdommer kan svekke eller til og med avbryte.

Hvis folsyre tilsettes metotrexatbehandling, kan hastigheten for mulige bivirkninger reduseres.

Hvis du gir for mye folsyre for tidlig, kan det føre til a Metotreksat mindre effektiv komme.
Imidlertid er virkningsmekanismen til metotrexat ved revmatiske sykdommer fremdeles stort sett uklar, slik at denne sammenhengen ikke nødvendigvis trenger å eksistere.
Likevel gir mange revmatologer i Tyskland og Europa generelt ikke folsyre.

I dette landet utføres metotreksatbehandling vanligvis først uten tilskudd av folsyre.
Tilleggsadministrering av folsyre gjøres bare hvis metotreksat ikke tolereres godt, eller hvis det er bevis på en i blodet. Mangel på folsyre (Makrocytose = for store blodlegemer og hyperkromati = for stor belastning på de røde blodlegemene med blodpigmentet hemoglobin) demonstrere.

I tillegg manifesterer folsyre mangelen seg gjennom Betennelse i slimhinnene, spesielt munnslimhinnen.
Hvis slike symptomer oppstår, avsluttes metotreksatbehandling kort avbrutt og folsyre gitt i høye doser til betennelsen i slimhinnene har avtatt.

Fortsatt behandling med metotreksat utføres med en ekstra Tilskudd av folsyre.

Effekt av metotreksat

Methotrexate er en aktiv ingrediens som brukes til å behandle kroniske inflammatoriske sykdommer samt behandling av forskjellige kreft benyttes.

Methotrexate har tre viktige effekter: det fungerer antineoplastiske, immunsuppressive og anti-inflammatorisk.

Antineoplastisk betyr at metotreksat er effektivt mot ondartet (ondartet) svulster (svulster) virker.

Stoffer som har en antineoplastisk effekt er klassifisert som cytostatika telles.
En cytostatisk hemmer kroppens cellevekst eller celledeling.
En cytostatisk brukes i kjemoterapi brukt i kreft for å hemme tumorvekst.

Som cytostatika brukes metotreksat mot akutt lymfatiske og myeloide leukemi, mot Non-Hodgkin lymfom, mot osteosarcomer hos barn og unge og imot solide svulster (Bryst-, lunge-, blærekreft) brukt.

Methotrexate fortsetter å fungere immunsuppressive, det betyr at den har funksjonene til kroppens forsvarssystem redusert.
Denne effekten av metotrexat brukes hovedsakelig til behandling av sykdommer som er forårsaket av en funksjonssvikt i immunforsvaret eller der immunsystemet er rettet mot kroppens egne celler (Autoimmun sykdom).

Immunsuppressive aktive ingredienser som metotrexat er ikke uten bivirkninger og risiko, da det kommer til en grunnleggende begrensning av vekttapsmekanismene Smittefare øker.

På samme måte øker risikoen for kreft, fordi det også Multiplikasjon og spredning av ondartede celler i organismen lettes av immunsuppresjonen.

Methotrexate brukes som et immunsuppressivt medikament i mye lavere doser enn i cytostatisk terapi og brukes i Leddgikt, alvorlige former for psoriasis (psoriasis) og sjeldnere med sykdommer Crohns sykdom og Multippel sklerose.

Methotrexate fungerer også anti-inflammatorisk, så betennelsesdempende.
Det griper inn i den inflammatoriske prosessen på en biokjemisk måte.

Methotrexate har en kjemisk struktur som er veldig lik den av Folsyre (Vitamin B9). Folsyre spiller en viktig rolle i produksjonen av byggesteiner for arvestoffet (RNA og DNA), som en kroppscelle trenger for å dele seg og fungere.

På grunn av strukturen som ligner folsyre, fungerer metotreksat som en Inhibitor av denne endogene produksjonen (biosyntesen) av DNA-byggesteinene, fordi det som den "gale" byggesteinen forhindrer "riktig" inkorporering av folsyre.
Dette betyr at en celle ikke har nok DNA-byggesteiner tilgjengelig som er nødvendig for at cellen skal formere seg.

Hurtigvoksende vev som kreftceller, benmargs-, hud- og slimhinneceller er mer følsomme for effekten av metotreksat enn saktevoksende vev.

I psoriasis (et anvendelsesområde av metotreksat) er motsatt av cellevekst normal hud kraftig økt, og det er grunnen til at metotreksat kan fungere godt mot cellevekst her.

Methotrexat virker først og fremst primært på raskt voksende vev som tumorceller, men som en cellevekstinhibitor virker det også på sunne celler, og det er det mange bivirkninger Forklart med metotrexat.

Bivirkninger av metotreksat

De vanligste bivirkningene av metotreksatbehandling er symptomer i Mage-tarmområdet hvordan Betennelse i munnslimhinnen, diaré, kvalme og Ubehag i underlivet.

Spesielt tarmslimhinnen blir angrepet av metotreksat, da det er et veldig sterkt og raskt voksende vev, hvis celledeling blir hemmet av metotreksat.

Ofte a Benmargsdepresjon observert, dvs. en suspensjon av normal bloddannelse i benmargen.

Ofte forekommer som en uønsket effekt Økning i leverenzymer (transaminaser) på hva alvorlig leverskade kan oppstå.
I motsetning til klagene i mage-tarmområdet, kan denne økningen i leverenzymer være forårsaket av tilleggsadministrering av Folsyre kan forhindres under metotreksatbehandling.

Andre bivirkninger fra behandling med metotrexat er Nyredysfunksjon, utslett, Hårtap, allergisk reaksjon og betennelsesforandringer i lungene (pneumonitt).

På grunn av dette går du i metotreksatterapi regelmessige laboratoriekontroller viktig for nyre- og leverfunksjon.

For bivirkninger som feber, kortpustethet eller hoste en lege bør konsulteres umiddelbart.

Metotreksat og alkohol

Den aktive ingrediensen metotrexat brukes mot kroniske revmatiske sykdommer brukt.

Siden det er en sterkt farlig stoff feil håndtering av metotreksat kan være skadelig for helsen din, og du må være forsiktig når du bruker det.

I tillegg til bivirkninger av metotreksat som kvalme og oppkast er også inkludert Nyre- og leverskade.

Sannsynligheten for leverskade fra metotreksat økes med Alkohol inntak og inntak av andre leverskadelige medikamenter (f.eks Azathioprine, leflunomide) hevet.
Derfor bør alkoholforbruk unngås helt.

Methotrexate fremmer omdannelsen av leverceller til funksjonsfritt bindevev. Når alkohol intensiverer denne prosessen, øker risikoen for for eksempel en Skrumplever i leveren (bindevevskonvertering av levervev).

Moderat alkoholforbruk anbefales heller ikke, da det ikke er noen pålitelige bevis for mengden alkohol som kan konsumeres trygt og uten risiko for bivirkninger under metotrexatbehandling.

Det er ingen langtidsstudier av alkoholforbruk under behandling med metotrexat.
Funnene så langt tillater bare anbefalingen å avstå fra alkohol.

I utgangspunktet er det viktig så snart bivirkninger eller symptomer oppstår under metotreksatbehandling (det være seg relatert til alkoholforbruk eller ikke), er det viktig å informere lege umiddelbart.

Behandling med metotrexat bør ikke startes hvis en Alkoholavhengighet eksisterer hos vedkommende. Ved bruk av metotreksat, symptomer som utmattelse og svimmelhet forekommer, noe som i individuelle tilfeller begrenser muligheten til å betjene maskiner eller evnen til å kjøre motor.

Dette sentrale nervøse bivirkninger intensiveres i kombinasjon med alkohol, og det er grunnen til at alkoholforbruk bør unngås under metotreksatbehandling.

Les mer om dette på: Metotreksat og alkohol - er de kompatible?

Må du gi opp alkohol helt?

Methotrexate er en aktiv ingrediens som har lever kan angripe.
Ekstra alkoholforbruk kan også skade leveren.

I prinsippet er ikke forbruk av alkohol under metotrexatbehandling forbudt, den generelle anbefalingen er Unngå alkohol.

For å forstå hvorfor metotreksat kan skade leveren, må man vite hvordan stoffet metaboliseres.
Metotrexat brytes ned i og gjennom leveren nyre pensjonert (og det er grunnen til at nyreskader også kan oppstå som en bivirkning).

Det meste av metotreksatet brytes ned og skilles ut i leveren den første dagen etter inntak eller injeksjon av sprøyten.
En mindre mengde metotreksat vil i utgangspunktet virke i kroppen på en måte som ligner metotreksat Metabolsk produkt gjenoppbygd og først skilles ut den andre dagen etter inntak av metotreksat.

I disse 48 timer Det anbefales å absolutt avstå fra alkohol, siden det etter denne tiden ikke lenger er noen betydelige mengder metotreksat eller dets metabolske produkt i kroppen. Så risikoen blir en økt leverskade stort sett unngått av metotreksatet.

Noen doktriner holder det (mer moderat) Forbruk av alkohol etter disse 48 timer etter administrering av metotrexat kan være unntakelig i unntakstilfeller, men det bør alltid diskuteres med den behandlende legen.

Les også: Metotreksat og alkohol - er de kompatible?

Metotrexat og alkohol leversykdom

Risikoen for a Lever- og galleblæresykdom kan oppstå under terapi med metotreksat.
Spesielt med langvarig bruk av metotreksat over mer enn to år og en total dose på ca 1,5 gram Metotreksat.

Risikoen for dette er desto større når du i tillegg til metotreksatbehandling Forbrukt alkohol blir til.

Men også hos pasienter med tidligere skadet lever, diabetes (Sukkersyke), fedme og økt alkoholforbruk risikoen for leverskade fra metotrexat økes.

De Leververdier bør sjekkes veldig regelmessig. Svært ofte er det en økning i leverfunksjonstester i blodet (GPT, GOT, alkalisk fosfatase, bilirubin).

Noen ganger er bivirkninger som Fettlever, kronisk leverfibrose (Økning i bindevev) og Skrumplever i leveren å observere.

Det skjer sjeldnere akutt betennelse i leveren (hepatitt) eller Leverskade (Lever).

I veldig sjeldne tilfeller a akutt nedbrytning av leveren skje.